В 1922 г. в стенах бывшего Воскресенского монастыря был открыт музей. Его первая экспозиция представила богатую коллекцию старопечатных книг, рукописей XIV-XIX вв. гравюр XVII- XVIII вв., предметов церковного искусства. Все это было накоплено рачительными хозяевами-монахами за годы монастырского существования. Там же вскоре появился и музей местного края, организованный заведующим уездным статистическим бюро Наганом Александровичем Щисерсоном.
В апреле 1922 г. оба музея объединили в Государственный художественно-исторический краевой музей. На начальном этапе деятельности музейные- работники проводили большую собирательную работу: в северо-западном Подмосковье осуществлялись археологические раскопки, устраивались этнографические экспедиции, обследовались бывшие дворянские усадьбы. В результате в музей поступили значительные художественные ценности из усадеб: Петровское (бывшее имение Голицыных), Рождествено (Толстых), Ильинское (С.А. Романова), Глебово (Брусиловых), Полевшина (Карповых), Никольское (Гагариных), Ярополец (Гончаровых), Знаменское (Мартыновых) и др.
В 1925 г. музейная экспозиция была развернута в Трапезных палатах бывшей обители. Экспонировались пять разделов: историко-культурный, помещичий быт XVIII в., этнографический, естественно-научный и экономический. Музей сразу стал пользоваться большой популярностью. Число посетителей его в 1925 г. составило более 10 тысяч человек. Когда в Подмосковье закрылись музеи-усадьбы «Никольское-Урюпино», Дубровины», «I Царицыно», их фонды передали в Воскресенск. Музей участвовал в раскопках первого в России стекольного завода, существовавшего в XVII-XVIII вв. близ села Духанина. Сотрудники музея интенсивно изучали развитие кустарных промыслов края. Результаты исследовании широко опубликовались.
В 30-х годах профиль музея, несмотря на значительность художественных фондов, стал меняться в сторону краеведения. В конце 1935 г. Нарком РСФСР решил превратить Новоиерусалимский музей в Государственный опытно-показательный краеведческий музей Московской области. В это время в Москве был упразднен Областной краеведческий музей, выполнявший роль методического центра по руководству краеведческими делами Подмосковья. Его функции передали истринскому музею. Сюда же перевезли и экспозиционные фонды упраздненной организации. Так Новый Иерусалим получил звание Московского областного краеведческого музея.
Сказывалось и влияние политических пропагандистских организаций. Так, перед работниками музея была поставлена задача «в очень сжатые сроки создать экспозицию, отражающую историю, культуру и социалистическое строительство в Московской области». Решение этой задачи задержалось – в 1938 г. был репрессирован директор музея II.А. Щнеерсон. Новая экспозиция подоспела только к 1941 г.
